Doutorado em Ciências Farmacêuticas

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TRABALHO Ações
Padronização do tempo e temperatura para determinação da atividade da enzima G6PD em amostras de papel filtro
Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
Tipo Tese
Data 31/03/2025
Área FARMÁCIA
Orientador(es)
  • Renata Trentin Perdomo
Coorientador(es)
  • Elvira Maria Guerra Shinohara
Orientando(s)
  • INDIARA CORREIA PEREIRA
Banca
  • Adriano Cesar de Morais Baroni
  • Clóvis Paniz
  • Danielle Bogo
  • Jesus Rafael Rodriguez Amado
  • Renata Trentin Perdomo
Resumo A glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma enzima citoplasmática presente em todas as células do organismo, responsável por catalisar a primeira etapa da via das pentoses, que gera o cofator NADPH. Esse cofator desempenha papel fundamental na proteção contra danos oxidativos, especialmente nos eritrócitos, que não possuem vias alternativas para sua produção. Indivíduos com atividade enzimática reduzida são classificados como deficientes em G6PD. Atualmente, existem diversos métodos para o diagnóstico da deficiência, incluindo abordagens qualitativas, quantitativas, semiquantitativas e moleculares, todos com suas respectivas limitações. Para a obtenção de resultados confiáveis na dosagem da atividade enzimática, é essencial o controle de variáveis pré-analíticas, como tempo e condições de armazenamento da amostra. Este estudo teve como objetivos padronizar as condições de tempo e temperatura entre a coleta e o processamento de amostras em papel filtro para a dosagem quantitativa da G6PD por método enzimático colorimétrico, além de realizar a primeira triagem populacional da deficiência de G6PD em pacientes atendidos em Unidades Básicas de Saúde de Campo Grande, MS. Para a padronização, foram coletadas amostras de sangue total em papel filtro de 17 indivíduos com deficiência de G6PD e 19 com atividade enzimática normal. As amostras foram armazenadas sob três condições: temperatura ambiente, 5 °C e -20 °C, e testadas diariamente durante 15 dias. Na triagem populacional, foram analisadas 426 amostras de sangue seco em papel filtro. Os resultados demonstraram que a temperatura ambiente promove instabilidade significativa, reduzindo a atividade enzimática em aproximadamente 61%. Observou-se que a degradação da enzima está mais relacionada à temperatura do que ao tempo de armazenamento, uma vez que, após 48 horas à temperatura ambiente, a acurácia do teste e a identificação do status da G6PD é comprometida. Amostras refrigeradas mantiveram estabilidade por até sete dias, enquanto aquelas congeladas a -20 °C se mostraram ainda mais estáveis, permitindo armazenamento por até 14 dias. A análise de regressão linear indicou que 58% da variação da atividade enzimática pode ser explicada pelo tempo de armazenamento e pela temperatura, sugerindo que outras variáveis também influenciam a estabilidade da amostra. Conclui-se que o armazenamento à temperatura ambiente é um fator de risco para resultados falso-positivos, sendo recomendada seleridade na análise dessas amostras. Amostras mantidas sob refrigeração ou congelamento apresentam maior estabilidade e confiabilidade diagnóstica. Na triagem realizada, foi identificada uma prevalência de 1,1% de indivíduos com deficiência de G6PD e 15,2% com atividade enzimática intermediária.
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Metabolômica e redes moleculares no Rastreamento de Substâncias Bioativas de espécies vegetais: Uma Abordagem Estratégica para a Leucemia Mieloide
Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
Tipo Tese
Data 21/03/2025
Área FARMÁCIA
Orientador(es)
  • Denise Brentan da Silva
Coorientador(es)
    Orientando(s)
    • Suni Liu
    Banca
    • Denise Brentan da Silva
    • Edson Lucas dos Santos
    • Eduardo Benedetti Parisotto
    • LAIS AZEVEDO RODRIGUES
    • Ludovico Migliolo
    • Rosemary Matias
    Resumo As plantas medicinais apresentam uma longa história de utilização na medicina popular tradicional, destacando-se pela diversidade de propriedades benéficas à saúde humana. Elas constituem importantes alvos para a busca de substâncias bioativas com potenciais atividades anticancerígenas, anti-inflamatórias, antibacterianas, entre outras. Os biomas brasileiros Pantanal e Cerrado, possuem uma ampla biodiversidade, abrigando inúmeras espécies de plantas medicinais, cujas propriedades químicas e biológicas permanecem pouco exploradas cientificamente. Neste contexto, ferramentas avançadas, como a metabolômica e redes moleculares, têm sido empregadas com sucesso para acelerar a descoberta e redução o tempo necessário para identificação de compostos bioativos. O presente estudo teve como objetivo principal avaliar a atividade citotóxica de extratos obtidos de dezoito espécies de plantas coletadas nos biomas Cerrado e Pantanal Sul-Mato-Grossense frente às linhagens celulares leucêmicas Kasumi-1, KG-1 e K562, além de aplicar ferramentas de análises estatísticas de dados metabolômicos juntamente com redes moleculares para a determinação dos possíveis compostos bioativos. As amostras vegetais (18 espécies diferentes), foram extraídas por extração acelerada com solvente utilizando etanol e água na proporção 7:3 (v/v) e foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência acoplada a um detector de arranjo de diodos e um espectrômetro de massas de alta resolução (HPLC-DAD-MS) para as análises de todos os extratos. A citotoxicidade dos extratos foram avaliados por ensaio de Alamar Blue e a indução de apoptose foi determinada por citometria de fluxo com anexina V e iodeto de propídio, visando identificar células em apoptose precoce e tardia. As análises metabolômicas, complementadas por análises estatísticas e redes moleculares, permitiram uma abordagem abrangente dos metabólitos presentes nos diferentes extratos estudados, permitindo também a anotação de alcaloides esteroidais e aporfínicos como alvos prioritários. Os resultados revelaram que os extratos de Sesbania virgata, Aeschynomene denticulata, Erythroxylum anguifugum, Psidium guineense, Astronium fraxinifolium, Coccoloba ochreolata, Solanum glaucophyllum e Paullinia pinnata demonstraram significativa inibição da viabilidade celular da linhagem leucêmica K-562 (aproximadamente 70% a 100 µg/mL), enquanto Ocotea diospyrifolia apresentou 35% de inibição para a linhagem KG-1. As frações alcaloídicas isoladas de S. glaucophyllum e O. diospyrifolia demonstraram valores de EC50 variando de 13,9 a 6,4 μg/mL para as linhagens celulares K-562 e KG-1, induzindo apoptose e danos celulares significativos. O alcaloide boldina apresentou valores de EC50 de 46, 116 e 145 µM para as linhagens Kasumi-1, KG-1 e K-562, respectivamente. Os resultados destacam a importância da integração de análise mais ampla dos dados químicos para identificação dos compostos bioativos, enfatizando os benefícios potenciais na busca por metabólitos contra as células de câncer de leucemia, particularmente alcaloides esteroides e aporfínicos. Portanto, as estratégias metabolômicas e redes moleculares para a anotação e seleção de compostos bioativos se mostrou eficaz, na busca de compostos com atividade antileucêmica.
    DESENVOLVIMENTO E AVALIAÇÃO ANTIBACTERIANA DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS CONTENDO ÁCIDO RICINOLEICO
    Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
    Tipo Tese
    Data 07/03/2025
    Área FARMÁCIA
    Orientador(es)
    • Najla Mohamad Kassab
    Coorientador(es)
    • Teofilo Fernando Mazon Cardoso
    Orientando(s)
    • Lucas Rannier Melo de Andrade
    Banca
    • Ana Cristina Jacobowski
    • Everton do Nascimento Alencar
    • Helen Cassia Rosseto
    • Lincoln Carlos Silva de Oliveira
    • Maria Ligia Rodrigues Macedo
    • Najla Mohamad Kassab
    • PATRICIA SEVERINO
    Resumo A resistência antimicrobiana, agravada pelo uso indiscriminado de fármacos, tem promovido a seleção de cepas multirresistentes, demandando novas estratégias terapêuticas. Neste contexto, a combinação de óleos naturais com nanotecnologia emerge como uma abordagem promissora. O ácido ricinoleico, principal componente do óleo de mamona, exibe propriedades antimicrobianas e anti-inflamatórias, porém sua eficácia é limitada por fatores como fotodegradação, termolabilidade e oxidação. Para superar essas limitações, este estudo propôs o desenvolvimento de nanocápsulas de PLGA contendo ácido ricinoleico, visando proteção, liberação controlada, redução da toxicidade e aumento da eficácia terapêutica. Um método analítico por CLAE-DAD foi validado para identificação e quantificação do ácido ricinoleico, seguido da síntese e caracterização físico-química das nanocápsulas. As nanopartículas apresentaram diâmetro médio 283 ± 8 nm e 371 ± 10 nm para as amostras NCPAR 4.2 e NCPAR 7.2, respectivamente; índice de polidispersividade < 0,2, potencial zeta de aproximadamente -30 mV e eficiência de encapsulação de aproximadamente 99%. Os métodos de FTIR, TG/DTG, DSC e DRX confirmaram a encapsulação e compatibilidade entre ativo e os componentes da formulação. A estabilidade das nanocápsulas foi mantida por 120 dias, com morfologia esférica e estrutura core-shell evidenciada por MEV e MET. Ensaios antimicrobianos demonstraram atividade contra E. coli (Gram-negativa) e S. aureus (Gram-positiva), com maior eficácia frente à primeira. A avaliação da citotoxicidade in vitro em células HaCaT revelaram maior viabilidade celular para as nanocápsulas em comparação ao ácido ricinoleico livre. A cinética de liberação, avaliada em pH 7,4 e 37 °C, seguiu o modelo de Korsmeyer-Peppas, com expoente n = 1, indicando um mecanismo não-Fickiano. Os resultados demonstram que o método de produção desenvolvido gerou nanocápsulas estáveis e eficazes, destacando-se como uma estratégia promissora na fase de pré-formulação apresentando satisfatória atividade antimicrobiana. Estudos adicionais são necessários para avaliar a segurança e eficácia in vivo do sistema nanoestruturado, visando a obtenção de um produto inovador contendo nanotecnologia.
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      FÁRMACOS ANTILEISHMANIAIS: ENSAIOS DE ATIVIDADE ANTILEISHMANIA E MECANISMOS DE AÇÃO DE COMPLEXOS DE USNATO COM ÍONS LANTANÍDEOS E DROGAS DE REFERÊNCIA
      Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
      Tipo Tese
      Data 28/02/2025
      Área FARMÁCIA
      Orientador(es)
      • Carla Cardozo Pinto de Arruda
      Coorientador(es)
        Orientando(s)
        • Fernanda da Silva
        Banca
        • Alda Maria Teixeira Ferreira
        • Aline Etelvina Casaril Arrua
        • Carla Cardozo Pinto de Arruda
        • Eliane Mattos Piranda
        • Marco Antonio Utrera Martines
        • Thalita Bachelli Riul
        Resumo As leishmanioses são doenças infectoparasitárias causadas por parasitos do gênero Leishmania sp. e endêmicas em diversos países, incluindo o Brasil, onde representam um grave problema de saúde pública. A necessidade de hospitalização e as reações adversas provocadas pelos medicamentos trazem limitações à adesão ao tratamento e ao sucesso terapêutico, resultando em numerosas reincidências e até mesmo óbitos. As espécies causadoras das leishmanioses estão associadas a um amplo espectro de formas clínicas, o que impacta no tempo de diagnóstico. Leishmania (L.) amazonensis é uma das principais espécies encontradas nas Américas. Ela apresenta diferentes fenótipos de infecciosidade, podendo ocasionar desde lesão cutânea localizada (Leishmaniose Cutânea, LC), até lesões disseminadas e, em casos mais graves, visceralização. Estudos anteriores utilizando o ácido úsnico mostraram resultados eficazes e promissores contra espécies de Leishmania sp. Este trabalho teve como objetivo avaliar a ação antileishmania do usnato de sódio (forma solúvel do ácido úsnico - SAU) complexado aos íons lantanídeos Lantânio- La(III), Neodímio- Nd(III), Gadolínio- Gd(III), Térbio- Tb(III), Európio- Eu(III) e Samário- Sa(III) e esclarecer seus possíveis mecanismos de ação leishmanicida. Adicionalmente, objetivou-se analisar o comportamento “in vitro” de três cepas de L. amazonensis frente aos fármacos de referência utilizados na prática clínica, sendo duas cepas isoladas de pacientes - uma de um caso de LC e outra de um caso clínico de leishmaniose visceral (LV) - e uma cepa de referência. Os complexos de lantanídeos foram altamente ativos contra as formas promastigotas (CI50 < 1,50 µM) e amastigotas intracelulares (CI50 < 7,52 µM). Os complexos EuL3·3H2O (CI50=2,98 µM; índice de seletividade, IS=6,73) e NdL3·3H2O (CI50=2,83 µM; IS=6,97) apresentaram as maiores atividades, com maior seletividade sobre a forma amastigota. Na investigação do mecanismo leishmanicida, foi detectado o aumento da liberação de óxido nítrico (NO) pelas células infectadas com L. amazonensis e tratadas com EuL3·3H2O (6,25 µg/mL), podendo este ser um dos mecanismos envolvidos. Foram detectadas alterações no potencial de membrana mitocondrial nos parasitos tratados com SmL3·4H2O e GdL3·2H2O, sugerindo que os lantanídeos complexados com o usnato de sódio podem potencializar sua ação antileishmania, tendo como principal alvo as mitocôndrias do parasito. Em relação à eficácia dos medicamentos de referência sobre as diferentes cepas de L. amazonensis, destaca-se a alta atividade da Anfotericina B sobre ambas as formas evolutivas dos parasitos. A atividade da pentamidina se destacou sobre a cepa MHOM/BR/2022/LV045_22 (Cl50= 0,0429 µM), isolada do indivíduo com LV, evidenciando o potencial da pentamidina na investigação de tecnologias voltadas à redução dos efeitos adversos, a fim de otimizar o tratamento.
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        MEDICAMENTOS ORAIS MODIFICADORES DA DOENÇA DISPONÍVEIS NO SUS PARA TRATAMENTO DE ESCLEROSE MÚLTIPLA: EFETIVIDADE E SEGURANÇA NO CONTEXTO DE VIDA REAL
        Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
        Tipo Tese
        Data 26/02/2025
        Área FARMÁCIA
        Orientador(es)
        • Vanessa Terezinha Gubert
        Coorientador(es)
        • Elvira Maria Guerra Shinohara
        Orientando(s)
        • Cristiane Munaretto Ferreira
        Banca
        • Andreia Insabralde de Queiroz Cardoso
        • Françoise Carmignan
        • Maria Christina dos Santos Verdam
        • Monica Cristina Toffoli Kadri
        • Vanessa Terezinha Gubert
        • Vania Claudia Olivon
        Resumo Introdução: Os medicamentos fingolimode, teriflunomida e fumarato de dimetila foram as primeiros opções terapêuticas orais disponibilizadas para controle de esclerose múltipla, uma doença autoimune, inflamatória e degenerativa do sistema nervoso central. Objetivo: Analisar a efetividade clínica e segurança dos medicamentos orais modificadores da doença disponíveis no Sistema Único de Saúde para tratamento de esclerose múltipla. Método: Estudo observacional, prospectivo e longitudinal, em pacientes assistidos pelo programa Componente Especializado da Assistência Farmacêutica no Mato Grosso do Sul, em tratamento com teriflunomida, fumarato de dimetila ou fingolimode. Os dados foram coletados por dois anos com entrevista e consulta aos registros médicos de saúde a cada seis meses. Os desfechos avaliados foram a efetividade dos medicamentos sobre parâmetros clínicos e radiológicos da doença, a adesão pela verificação da razão de posse de medicamentos e Teste de Morisky-Green, a satisfação pelo Questionário sobre Satisfação com Tratamento Medicamentoso©, a segurança e descontinuação do tratamento medicamentoso em dois anos de seguimento. O banco de dados e as analises estatísticas foram realizadas no programa estatístico SPSS (Statistic Package for Social Sciences, versão 22.0 para Windows) e PRISM (GraphPad Software, versão 5.01 para Windows). Adotou-se como nível de significância α = 5% para todos os testes estáticos realizados. Resultado: Foram incluídos 107 pacientes com idade mediana de 43 anos (32 – 52), 72,0% pertenciam ao sexo feminino e 79,4% autodeclarados brancos. O fenótipo remitente recorrente foi predominante (90,7%) e 80,4% da coorte estava em tratamento com fingolimode. Aqueles que utilizavam teriflunomida eram mais velhos (p=0,029) e possuíam maior tempo de doença em relação àqueles em uso de fumarato de dimetila (p=0,048). O grupo em uso de fingolimode apresentou aumento da taxa anual de surto entre o primeiro e segundo ano de seguimento (0,09 ± 0,48 e 0,16 ± 0,49, p=0,044). A maioria dos tratados com fingolimode (67,1% e 74,6%) e teriflunomida (60,0% e 75,0%) alcançaram ausência de atividade de doença ao final desses períodos de seguimento. A proporção de aderentes ao tratamento com fingolimode, conforme razão de posse de medicamentos, manteve-se elevada durante o primeiro e segundo ano de seguimento (84,9% e 82,9%). Quanto a avaliação pelo Teste de Morisky-Green, a taxa de adesão ao fingolimode foi superior a 68,0% em todos os momentos analisados. Identificaram-se índices elevados de satisfação com o tratamento em todos os domínios do Questionário sobre Satisfação com Tratamento Medicamentoso©. O aumento das pontuações de satisfação atribuídas aos domínios efetividade (p
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        Inquerito sorológico escolar para SARS-COV-2 em alunos e profissionais de escolas do município de Campo Grande-MS, após volta às aulas
        Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
        Tipo Tese
        Data 24/02/2025
        Área FARMÁCIA
        Orientador(es)
        • Renata Trentin Perdomo
        Coorientador(es)
        • Zoraida del Carmen Fernandez Grillo
        Orientando(s)
        • Claudia Stutz Zubieta
        Banca
        • Ana Rita Coimbra Motta de Castro
        • Camila Guimaraes Polisel
        • Eduardo Benedetti Parisotto
        • Renata Trentin Perdomo
        • Simone Schneider Weber
        • Ticiane Cavalcante de Souza
        Resumo
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          AVALIAÇÃO DO POTENCIAL ANTITUMORAL DE SELÊNIOCOMPOSTOS EM MODELO TRIDIMENSIONAL DE CÂNCER DE CÓLON IN VITRO
          Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
          Tipo Tese
          Data 27/06/2024
          Área FARMÁCIA
          Orientador(es)
          • Renata Trentin Perdomo
          Coorientador(es)
            Orientando(s)
            • Giovana Bicudo Gomes
            Banca
            • Adriano Cesar de Morais Baroni
            • Ana Rita Coimbra Motta de Castro
            • DANIELE BRUSTOLIM
            • Danielle Bogo
            • Euclesio Simionatto
            • Renata Trentin Perdomo
            • Simone Schneider Weber
            Resumo O selênio apresenta importante função antioxidante que se relaciona em prevenção celular, proteção cardíaca, reprodução, controle metabólico de hormônios, suporte cognitivo, além de efeito farmacológico anticâncer e anti-inflamatório. A ação destes compostos de selênio nas vias metabólicas gera a intensificação de espécies reativas ao oxigênio e nitrogênio que refletem no aumento da peroxidação e a reatividade destes subprodutos metabólicos favorece eventos de morte celular. Neste estudo a atividade antiproliferativa in vitro nas linhagens de células de câncer de cólon (Caco-2 e HT-29) cultivadas em monocamada e em modelo tridimensional foi analisada após tratamento com concentrações dos compostos de selênio com núcleo de atividade biológica indólicos e outro composto imidazo-pirimidínico, denominados respectivamente MRK-104 e MRK-107. Através de metodologias colorimétrica, enzimática, fluorescência e turbidimetria foi possível a identificação, avaliação e diferenciação de diversas características celulares que permeiam a via de sinalização intrínseca de apoptose e estresse oxidativo. As respostas antiproliferativas dos selênio-compostos nas linhagens de câncer de cólon Caco-2 e HT-29 no tempo de 48 horas pelo teste colorimétrico de sulforrodamina B apresentam GI50 de 1,1-13 µM, para MRK-104 e MRK-107, de forma seletiva pois não apresentaram efeito antiproliferativo em fibroblastos humanos imortalizados (GI50 em HFF1 > 635 µM). As células de cólon no modelo 3D, marcadas com agente fluorescente de DNA, nas concentrações de tratamento de GI50 e o dobro da concentração de GI50 dos selênio-compostos em 48 horas induziram parada de ciclo celular na fase G0/G1 em ambas linhagens de 72,15% (Caco-2) a 89,12% (HT-29). Além disso, os Se-compostos ativam caspase-3 em 24 horas e provocam perturbações da homeostase redox que indicam danos de membrana celular e fragmentação de DNA pela reação de peroxidação lipídica no ensaio de TBARS. Os compostos demonstraram atividade antiproliferativa e seletiva, demonstrando potencial para continuidade dos estudos visando atividade anticâncer.
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            Planejamento, síntese e avaliação da atividade antitripanossoma de novos nitro-1,2,4-triazóis via reações de cicloadição [3+2]
            Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
            Tipo Tese
            Data 28/03/2024
            Área FARMÁCIA
            Orientador(es)
            • Adriano Cesar de Morais Baroni
            Coorientador(es)
              Orientando(s)
              • Bruno Ivo Pelizaro
              Banca
              • Adriano Cesar de Morais Baroni
              • Eduardo Benedetti Parisotto
              • ELVIS LINCOLN FRANCISCO DE ASSUNCAO
              • Gabriela Ramos Hurtado
              • GUSTAVO HENRIQUE GOULART TROSSINI
              • Patricia de Oliveira Figueiredo
              • Rosemary Matias
              • Sandro Luiz Barbosa dos Santos
              • Saulo Euclides Silva Filho
              • Thalita Bachelli Riul
              Resumo Doença de Chagas ou tripanossomíase americana (Trypanossoma cruzi) é uma doença
              negligenciada que acomete países da América Latina e alguns desenvolvidos. Com o
              crescimento acelerado e progressivo na incidência do número de casos, essa enfermidade pode
              ser caracterizada como um grave problema epidemiológico. Atualmente, a terapia
              quimioterápica restringe-se à apenas dois fármacos nitro-heterocíclicos, benznidazol e
              nifurtimox, eficazes na fase aguda da doença. O benznidazol, porém é o único fármaco liberado
              pela Anvisa para o seu tratamento no Brasil. Considerando problemas de resistência ao
              benznidazol, toxicidade e efetividade do mesmo somente na fase aguda, novos candidatos a
              fármacos necessitam ser desenvolvidos. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi sintetizar uma
              série inédita de análogos nitrotriazólicos com diferentes padrões de substituição, avaliar a
              atividade biológica antitripanossoma, além do potencial mutagênico dos compostos mais ativos.
              Estratégias da química medicinal clássica, como bioisosterismo e hibridização molecular, além
              do conceito Click chemistry foram utilizadas para a síntese dos análogos e planejamento
              estrutural. Aqui, 28 análogos foram sintetizados com excelentes rendimentos (60-96%), e
              caracterizados pela análise dos dados de Ressonância Magnética Nuclear (RMN H1 e RMN C13)
              além de Espectrometria de Massas. Por meio da análise da relação estrutura-atividade houve
              uma otimização do planejamento estrutural desses novos análogos que resultaram em
              compostos mais ativos. Desses, o análogo 15g (R1= 4-OCF3-Ph, IC50 = 0,09 µM, IS = > 555,5)
              exibiu uma excelente atividade antichagásica (Trypanosoma cruzi, cepa Tulahuen LacZ) 68
              vezes mais ativa que o benznidazol (BZN, IC50 = 6,15 µM, IS = > 8,13) com índice de
              seletividade relevante e LipE adequado = 5,31. 15g foi considerado um substrato adequado
              para as nitroredutases tipo I (TcNTR I), contribuindo como um provável potencial mecanismo
              de ação para a atividade antichagásica. Por fim, o Teste de Ames mostrou que o análogo 15g
              não apresentou potencial mutagênico. Assim, esses novos compostos 3-nitro-1H-1,2,4-triazóis
              representam uma nova e interessante classe de compostos bioativos com excelente atividade
              antitripanossoma e não mutagênica, aspectos essenciais para o desenvolvimento de novos
              fármacos seguros e eficazes para a doença de Chagas.

              Palavras-chave: Doença de Chagas; Bioisosterismo; Hibridização molecular; Click chemistry.
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                SÍNTESE E INVESTIGAÇÃO DO POTENCIAL FARMACOLÓGICO DE ANÁLOGOS FLAVONOIDICOS INIBIDORES DE CISTEÍNO PROTEASE PARA O TRATAMENTO DE LEISHMANIOSE CUTÂNEA
                Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                Tipo Tese
                Data 22/03/2024
                Área FARMÁCIA
                Orientador(es)
                • Denis Pires de Lima
                Coorientador(es)
                • Euzébio Guimarães Barbosa
                • Carla Cardozo Pinto de Arruda
                Orientando(s)
                • Estela Mariana Guimarães Lourenço
                Banca
                • Alisson Meza Novais
                • Denis Pires de Lima
                • Eduardo Benedetti Parisotto
                • Everton do Nascimento Alencar
                • Jean Pierre Oses
                • LUCAS BLEICHER
                • Tairine Pimentel
                • Thalita Bachelli Riul
                • Ytallo Azevedo Ferreira
                Resumo As doenças tropicais negligenciadas (DTNs) abrangem um grupo diverso e extenso de
                doenças infecciosas que podem ser causadas por vários agentes etiológicos. Em geral, as
                DTNs atingem particularmente continentes tropicais como África, Ásia e Américas e os
                maiores números epidemiológicos estão associados à vulnerabilidade social. Estima-se
                que esse grupo de doenças representa risco para aproximadamente 2 bilhões de pessoas
                em todo mundo, resultando em consequências significativas à saúde, economia. Dentre
                as DTNs, os números epidemiológicos das leishmanioses são particularmente alarmantes
                no Brasil. Esse grupo de doenças pode ser causado por diversas espécies do parasito
                Leishmania que são transmitidas pela picada de fêmeas infectadas de insetos
                flebotomíneos. Tal forma de transmissão agrava ainda mais o controle desse grupo de
                doenças no Brasil, uma vez que o flebotomíneo vetor é considerado endêmico em todas
                as regiões do país. Mesmo sendo considerada um grave problema público de saúde, o
                combate às leishmanioses ainda sofre com as consequências de um esquema terapêutico
                antigo, caro e capaz de gerar vários efeitos adversos. Nesse contexto, diferentes
                ferramentas de descobrimento de fármacos vêm sendo discutidas para permitir a busca
                por novos protótipos eficientes e de baixo custo. Dentre elas, o uso de compostos
                multialvo e inibidores de fatores de virulência do parasito se destacam. Os flavonoides
                representam uma grande fonte de compostos bioativos com essas características, contudo
                os baixos rendimentos de isolamento desses compostos são obstáculos para sua utilização
                clínica. O presente estudo teve como objetivo a síntese de análogos de flavonoides com
                potencial antileishmania através de métodos simples, versáteis e de baixo custo. Os
                compostos obtidos foram submetidos à teste de inibição enzimática frente à diferentes
                isoformas de cisteíno proteases de Leishmania. Experimentos conduzidos in vitro
                demonstraram uma relação entre a inibição enzimática e a destruição das formas
                amastigotas intracelulares do parasito através do aumento da produção de óxido nítrico.
                Adicionalmente, estudos in silico permitiram a exploração de possíveis modos de
                interação entre os compostos e a enzima, auxiliando na elaboração de uma relação
                estrutura-atividade. Ensaios de citometria de fluxo demonstraram também uma
                despolarização da membrana mitocondrial de Leishmania após 48 h de tratamento com
                os compostos, confirmando a característica multialvo dos derivados de flavonoide. As
                moléculas foram ainda submetidas à testes de citotoxicidade que demonstraram altos
                CC50 e, consequentemente, relevantes índices de seletividade. Estes resultados são
                relevantes para a validação das cisteíno proteases como um alvo de combate ao parasito,
                além de permitirem uma maior compreensão sobre o potencial antileishmania de análogos
                de flavonoides.
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                Síntese de oxadiazol, oxadiazol-tiol, híbridos oxadiazol-triazol e hidrazidas-naftoquinonas a partir de hidrazidas aromáticas com potencial atividade biológica
                Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                Tipo Tese
                Data 13/12/2023
                Área FARMÁCIA
                Orientador(es)
                • Denis Pires de Lima
                Coorientador(es)
                • Jamal Rafique Khan
                Orientando(s)
                • Rosane Dias Cezar
                Banca
                • Adilson Beatriz
                • Adriano Olímpio da Silva
                • Camila Santos Suniga Tozatti
                • Denis Pires de Lima
                • Eduardo Benedetti Parisotto
                • LUIS FERNANDO BARBOSA DUARTE
                • Thalita Bachelli Riul
                Resumo Os compostos heterocíclicos constituem uma enorme classe de moléculas orgânicas com diversas aplicações medicinais e industriais. Dentre estes, pode-se citar os 1,3,4-oxadiazóis, e 1,2,3-triazóis com diversas atividades biológicas associadas à sua estrutura. O presente trabalho objetivou o desenvolvimento de novos compostos que contenham os anéis citados partindo dos compostos chaves hidrazidas aromáticas, utilizando a estratégia de hibridização molecular, em uma rota de síntese linear com múltiplas etapas. O procedimento experimental consistiu primeiramente em esterificar os ácidos carboxílicos obtidos comercialmente para fornecer os produtos 2a-2j (65-70%). Na segunda etapa, os ésteres foram transformados nas acil-hidrazidas 3a-3j (50-56%); posteriormente, estes compostos foram ciclizados para gerar os 1,3,4-oxadiazóis 4a-4d (51-56%) e oxadiazois-tiois 7b-7j). Em seguida, utilizou-se duas metodologias para o acoplamento com alcinos em rotas paralelas (5aC,5aB e 7b-7j) com rendimentos variados. Na última etapa, aplicou-se o protocolo de click para o composto 5aC, resultando na mistura dos isômeros triazol-oxadiazólicos 5aC, 6aB, 9eB, 9gB e 9hB com rendimento de 3-92%. A rota avaliada apresentou-se promissora para o desenvolvimento desses híbridos moleculares. Em busca de potenciais agentes para tratar a doença de Chagas e a leishmaniose, utilizando a mesma estratégia de hibridização molecular, sintetizamos quatro novos híbridos moleculares resultantes da fusão de moléculas hidrazidas aromáticos com naftoquinona. Os compostos foram submetidos in vitro a atividade tripanocida e leishmanicidas N'-(1,4-Dioxo-1,4-dhydronaftalen-2)-3,5dimethoxybenzohidrazida (13) apresentou melhor desempenho frente ao Trypanosoma cruzi (IC50 1,83 μM) e Leishmania amazonensis (IC50 9,65 μM). O composto 4-Bromo-N'-(1,4-dioxo-1,4-dihidronaftalen-2-il)benzohidrazida (16) exibiu atividade leishmanicida (IC50 12,16 μM). Em relação à atividade tripanocida, o composto 13 foi pouco citotóxico para células LLC-MK2 (SI 26 = 95,28). Além disso, através de estudos de modelagem molecular, as cisteína proteases cruzaína, rhodesaína eCPB2.8 foram identificadas como o potencial alvo biológico por trás dos efeitos antiparasitários. Análise das interações intermoleculares auxilia na compreensão das diferenças na potência dos compostos testados.
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                Inibição dos efeitos hiperalgésicos e inflamatórios por análogos híbridos triazólicos de 1,4-diaril-1,2,3-triazol neolignana-celecoxibe em artrite experimental
                Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                Tipo Tese
                Data 08/12/2023
                Área FARMÁCIA
                Orientador(es)
                • Monica Cristina Toffoli Kadri
                Coorientador(es)
                  Orientando(s)
                  • Josyélen Lousada Felipe
                  Banca
                  • Aline Lima de Barros
                  • Davi Campos La Gatta
                  • Eduardo Benedetti Parisotto
                  • Jéssica de Araujo Isaias Muller
                  • Kauê Franco Malange
                  • Monica Cristina Toffoli Kadri
                  • Rosemary Matias
                  Resumo A artrite reumatoide (AR) é uma doença autoimune crônica, simétrica e progressiva que causa danos à cartilagem. Os anti-inflamatórios estão entre os medicamentos mais utilizados para o manejo da AR porém, podem apresentar efeitos colaterais importantes como toxicidade renal e hepática, distúrbios gastrointestinais e cardiovasculares. Na busca de protótipos de fármacos mais seguros, análogos triazólicos derivados das lignanas Grandisina e Veraguensina hibridizados com o celecoxibe, denominados Lasquim (L), foram sintetizados e associados à sulfonamida (L15) ou ácido carboxílico (L18). Estudo publicado pelo nosso grupo mostrou que os análogos (L15) e (L18) exibiram atividade anti-inflamatória em um modelo agudo de inflamação, inibiram a expressão da P-selectina relacionada à ativação plaquetária e não induziram úlcera gástrica, minimizando os efeitos deletérios relacionados aos anti-inflamatórios disponíveis no mercado. Em continuação, o presente estudo avaliou os efeitos anti-inflamatórios desses análogos em um modelo experimental de inflamação crônica, por meio da avaliação da hiperalgesia mecânica, do edema articular, do recrutamento de leucócitos para a articulação e avaliação histológica da cápsula articular. Ainda, avaliou o efeito dos análogos sobre as funções celulares dos macrófagos, por meio da avaliação da citotoxicidade, da liberação de peróxido de hidrogênio (H202) e a produção de óxido nítrico (NO). O espraiamento dos macrófagos e a fagocitose dessas células também foram avaliados. Resultados foram expressos como média ± E.P.M., ANOVA, Bonferroni (p <0,05). Para os experimentos in vivo foram utilizados camundongos Swiss, machos, 25 a 30 g, distribuídos nos grupos salina (sham), água, L15 e L18 (1, 3 e 10 mg/Kg) e celecoxibe (10 mg/Kg). Sessenta minutos após o pré-tratamento (v.o.), a articulação do joelho dos camundongos recebeu injeção intra-articular (i.a.) de zymosam (200 µg/10µL NaCl 0,9%). O pré-tratamento com L15 e L18 reduziram a hiperalgesia mecânica, o edema articular e o influxo de leucócitos na cavidade articular após diferentes períodos do estímulo. Na análise histológica das articulações de animais tratados com L15 e L18, estes reduziram danos a cápsula articular e não houve a formação de pannus reumatoide. Os efeitos observados não foram dose-dependente e, L15 e L18 foram tão eficazes quanto o celecoxibe nos ensaios realizados. Além disso, nos ensaios in vitro L15 e L18 não foram citotóxicos, reduziram o espraiamento de macrófagos e a produção de NO e H202 e, o L15 diminuiu a fagocitose. Concluiu-se que os análogos L15 e L18 reduziram os parâmetros inflamatórios da artrite experimental, reduziram o dano à cartilagem e cápsula articular. Ainda, os análogos demonstraram in vitro redução das funções de macrófagos, células relevantes em processos inflamatórios crônicos. Portanto, L15 e L18 podem ser considerados protótipos terapêuticos promissores para o tratamento de doenças inflamatórias, como a artrite reumatoide.

                  Palavras-chave: Inibidores seletivos COX-2; Inflamação crônica; Macrófagos; In vitro
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                  DESENVOLVIMENTO E VALIDAÇÃO DE MÉTODO PARA DETERMINAÇÃO SIMULTÂNEA DE SULFAMETAZINA, TRIMETOPRIMA E DOXICICLINA EM FORMULAÇÃO VETERINÁRIA UTILIZANDO CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA
                  Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                  Tipo Tese
                  Data 01/12/2023
                  Área FARMÁCIA
                  Orientador(es)
                  • Najla Mohamad Kassab
                  Coorientador(es)
                    Orientando(s)
                    • PATRÍCIA ESPINOSA DOS SANTOS
                    Banca
                    • Adriano Cesar de Morais Baroni
                    • ANDREIA PERARO DO NASCIMENTO
                    • Everton do Nascimento Alencar
                    • Joao Batista Gomes de Souza
                    • Lincoln Carlos Silva de Oliveira
                    • Najla Mohamad Kassab
                    • Teofilo Fernando Mazon Cardoso
                    Resumo Sulfametazina (SMZ), trimetoprima (TMP) e doxiciclina (DOXI), é uma associação de farmácos utilizada no tratamento de infecções intestinais e respiratórias que afetam aves e suínos. O objetivo deste estudo foi desenvolver e validar um método simples, sensível e rápido para determinação simultânea de SMZ, TMP e DOXI em formulação veterinária por cromatografia líquida de alta eficiência de acordo com as diretrizes do Guia de validação e controle de qualidade analítica: fármacos em produtos para alimentação e medicamentos veterinários, RDC 166/2017 e guias internacionais: Conferência Internacional em Harmonização (ICH) e Associação Internacional de Químicos Analíticos Oficiais (AOAC). A separação foi realizada em coluna analítica Macherey-Nagel (MN) C8 (4 mm x 125 mm, 5 µm), com vazão de 0,5 mL min-1 e detecção em 268 nm, 270 nm e 350 nm, para SMZ, TMP e DOXI, respectivamente. Todas as medições foram realizadas em acetonitrila:água (45:55 v/v; pH 3,0 ajustado com ácido fosfórico). As curvas analíticas foram lineares (r> 0,9997) na faixa de concentração de 5,0 a 35,0 μg mL–1 para SMZ, 1,0 a 7,0 μg mL–1 para TMP e 7,0 a 13,0 μg mL–1 para DOXI. O método mostrou-se preciso, com coeficientes de variação abaixo do limite máximo de 2,0%, robusto, sem influência significativa das variações utilizadas na análise, exato (recuperação >99%) e seletivo, na avaliação da interferência dos adjuvantes. O estudo de degradação forçada foi realizado em condições hidrolíticas alcalinas, ácidas, neutras e oxidativas, e em condições fotolíticas, neste foram identificados sete produtos de degradação. Na estabilidade acelerada, a amostra foi analisada durante 6 meses (40 ± 2ºC), ao final do estudo não foram observadas grandes variações na análise organoléptica e no pH. As termoanálises verificaram a compatibilidade fármaco-fármaco, foi possível obter informações parciais sobre a estabilidade térmica dos fármacos SMZ, TMP e DOXI em combinação com misturas binárias e ternárias e na amostra comercial. As curvas termoanalíticas mostraram redução na estabilidade térmica dos fármacos quando combinados em misturas binárias e ternárias quando comparados à análise de fármacos individuais. Além disso, a amostra comercial foi mais estável que a mistura ternária de SMZ, TMP e DOXI. Portanto, o método desenvolvido mostrou-se adequado para análises rotineiras de controle de qualidade para determinação simultânea de SMZ, TMP e DOXI em formulações farmacêuticas.
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                    Papel do receptor purinérgico P2X7 no prognóstico da Leucemia Mieloide Aguda
                    Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                    Tipo Tese
                    Data 27/10/2023
                    Área FARMÁCIA
                    Orientador(es)
                    • Edgar Julian Paredes Gamero
                    Coorientador(es)
                      Orientando(s)
                      • Kelly Juliana Filippin
                      Banca
                      • Edgar Julian Paredes Gamero
                      • Eduardo Benedetti Parisotto
                      • Jeandre Augusto Otsubo Jaques
                      • Lucas Roberto Pessatto
                      • MAURICIO FERREIRA MARCONDES MACHADO
                      • Naira Ferreira Anchieta
                      • Renata Trentin Perdomo
                      Resumo A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença severa que acomete o sangue e a medula óssea e possui elevada mortalidade e alto índice de recidiva, principalmente, devido às células-tronco leucêmicas e às variações da auto-renovação, proliferação e diferenciação. Estudos recentes correlacionam a presença do ATP no microambiente tumoral com uma ação oncogênica associada ao receptor P2X7 (P2X7R) e às ectonucleotidases (CD39 e CD73). Contudo, desconhece-se a relação principal do P2X7R
                      com as leucemias, se devido à sua expressão aumentada, propriedades do canal iônico, formação do poro ou presença de polimorfismos. Assim, este estudo foi realizado para verificar se existe correlação da expressão e função farmacológica do P2X7R e presença de ectonucleotidases (CD39 e CD73) com o prognóstico em pacientes com LMA. Nós observamos uma correlação positiva entre a função normal do P2X7R como canal iônico e na formação do poro com doadores saudáveis, enquanto amostras de LMA tem uma correlação positiva com características clássicas de leucemia (idade, número de blastos e leucócitos) e um aumento na expressão de CD39 e P2X7R. Assim, protocolos futuros envolvendo a expressão e função de componentes do sistema purinérgico como o P2X7R e ectonucleotidases podem ser novos alvos ou marcadores prognósticos para leucemias.
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                        Estudo pré-clínico de análogos isoxazólicos derivados das neolignanas tetrahidrofurânicas: a busca por novos candidatos a fármacos com atividade antileishmania
                        Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                        Tipo Tese
                        Data 04/08/2023
                        Área FARMÁCIA
                        Orientador(es)
                        • Adriano Cesar de Morais Baroni
                        Coorientador(es)
                        • Carla Cardozo Pinto de Arruda
                        Orientando(s)
                        • Amarith Rodrigues das Neves
                        Banca
                        • Adriano Cesar de Morais Baroni
                        • Kelly Mari Pires de Oliveira
                        • MAIARA VOLTARELLI PROVIDELLO
                        • Nidia Cristiane Yoshida
                        • Rosemary Matias
                        • Saulo Euclides Silva Filho
                        • Thalita Bachelli Riul
                        Resumo As leishmanioses são doenças negligenciadas causadas por protozoários da família
                        Trypanosomatidae e do gênero Leishmania, consideradas uma ameaça às populações em
                        vulnerabilidade e em áreas endêmicas, como ocorre no Brasil. Os efeitos adversos, toxicidades
                        e também resistência dos parasitos, são fatores que limitam a utilização dos fármacos
                        antileishmaniais disponíveis para o tratamento como o antimoniato de N-metil glucamina e a
                        anfotericina B. Neste contexto é ressaltada a importância de estudos que busquem identificar
                        novos candidatos a fármacos, com a capacidade de fornecer um melhor tratamento aos
                        acometidos por essa doença. As neolignanas tetrahidrofurânicas são estudadas em relação a
                        suas diversas atividades biológicas incluindo o seu potencial antileishmania. Este trabalho traz
                        análogos sintéticos inspirados no scaffold das neolignanas veraguensina, grandisina e machilina
                        G que foram planejados e sintetizados utilizando estratégias de modificação molecular como a
                        hibridização estrutural e o bioisosterismo. Em acordo aos estudos prévios do nosso grupo de
                        pesquisa com resultados antileishmania promissores in vitro, planejamos a investigação da
                        atividade in vivo desta classe de compostos em camundongos BALB/c infectados
                        experimentalmente com Leishmania (Leishmania) amazonensis, por meio de tratamento
                        intralesional. Foram realizadas análises de carga parasitária através da técnica de diluição
                        limitante e também o acompanhamento da cinética da lesão durante o tratamento. Além do mais
                        propomos análises in silico dos parâmetros de toxicidade, e também a investigação da
                        mutagenicidade (teste de Ames) dos compostos que apresentaram efeito terapêutico in vivo.
                        Outro segmento deste mesmo trabalho foi o estudo pré-clínico in vitro e in vivo de análogos
                        isoxazólicos clorados, bem como os estudos in silico e de mutagenicidade. Desta forma o
                        trabalho traz resultados importantes com dois compostos derivados das neolignanas
                        tetrahidrofurânicas estudadas, um híbrido ente a veraguensina e a grandisina, e o outro um
                        híbrido clorado entre a grandisina e machilina G, significativamente eficazes no tratamento in
                        vivo de camundongos BALB/c infectados com L. amazonensis, comparados ao grupo controle,
                        assim como o grupo tratado com o fármaco de referência, o Glucantime. Desta forma, estes
                        derivados isoxazólicos das neolignanas tetrahidrofurânicas podem ser uma alternativa
                        promissora ao tratamento da leishmaniose cutânea.
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                        Desenvolvimento e avaliação fármaco-toxicológica de nanocápsulas carregadas com óleo dos frutos de Attalea phalerata (Martius ex. Spreng.) Burret (Acurizeiro)
                        Curso Doutorado em Ciências Farmacêuticas
                        Tipo Dissertação
                        Data 16/03/2023
                        Área FARMÁCIA
                        Orientador(es)
                        • Jesus Rafael Rodriguez Amado
                        Coorientador(es)
                        • Jesus Rafael Rodriguez Amado
                        • Edgar Julian Paredes Gamero
                        Orientando(s)
                        • Bianca Rodrigues Acacio
                        Banca
                        • Eduardo Benedetti Parisotto
                        • Jesus Rafael Rodriguez Amado
                        • Marco Antonio Utrera Martines
                        • Najla Mohamad Kassab
                        • Renata Trentin Perdomo
                        • TATIANE PEREIRA DE SOUZA
                        • Teofilo Fernando Mazon Cardoso
                        Resumo Os processos inflamatórios não controlados são um problema de saúde pública no
                        mundo. Apesar de existirem medicamentos anti-inflamatórios eficazes, geralmente
                        desenvolvem efeitos adversos, principalmente gastrointestinais, renais e
                        cardiovasculares. Na biodiversidade, podemos encontrar frutos com potencial uso no
                        tratamento destas doenças, porém, em baixa escala e com pouco valor agregado. O
                        emprego de processos nanobiotecnológicos para veiculação de óleos vegetais é uma
                        metodologia que permite valorizar este tipo de produtos. O objetivo deste trabalho foi
                        obter e caracterizar o óleo de Attalea phalerata (Martius ex. Spreng.) Burret (acuri), e
                        desenvolver nanocápsulas poliméricas carregadas com esse óleo. Além disto foi
                        avaliada a atividade anti-inflamatória, antiproliferativa de células tumorais, e a
                        toxicidade aguda (14 dias) e crónica (28 dias) das nanocápsulas desenvolvidas. O
                        óleo possui, como ácidos graxos maioritários, 43,33% de ácido láurico; 18% ácido
                        oleico e 10,8% ácido mirístico. As nanocápsulas desenvolvidas têm um tamanho de
                        368,97nm, uma boa homogeneidade, com índice de polidispersão 0,298, e um
                        potencial zeta de -69,20mV. A eficiência de encapsulação do processo foi de 88,77%.

                        As nanocápsulas na concentração 10 mg/kg demonstraram atividade anti-
                        inflamatória, com efeito analgésico, antiedema e uma significativa inibição da

                        migração leucocitária na cavidade articular. As nanocápsulas possuem efeito
                        antiproliferativo contra três linhagens de células tumorais: PC-03 (GI50 2,09 μg/mL;
                        Índice de seletividade (IS) 119,61), 786-0 (GI50 3,03 μg/mL; IS 82,45) e HepG2 (GI50
                        98,33, IS 2,54), demonstrando uma possível utilidade como antitumoral. Nem nos
                        animais tratados com nanocápsulas, nem o próprio óleo, mostraram sinais na
                        morfologia externa dos órgãos internos, nem nos parâmetros bioquímicos e
                        hematológicos dos animais, que possam ser relacionados a efeitos tóxicos sistêmicos
                        associados a essas substâncias, nas concentrações utilizadas. Estes ensaios
                        mostraram que a administração em dose única (2000 mg/kg) e em dose repetida (1000
                        mg/kg/dia) produzem um efeito hipolipêmico, diminuindo os níveis de colesterol total
                        e de triglicerídeos, sugerindo que, tanto as nanocápsulas carregadas com óleo como
                        o próprio óleo in natura, poderiam ser usados com essa finalidade.
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