| Curso |
Mestrado em Ciências Farmacêuticas |
| Tipo |
Dissertação |
| Data |
19/07/2013 |
| Área |
FARMÁCIA |
| Orientador(es) |
- Monica Cristina Toffoli Kadri
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| Coorientador(es) |
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| Orientando(s) |
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| Banca |
- Albert Schiaveto de Souza
- Maria Carolina Silva Marques
- Monica Cristina Toffoli Kadri
- Rodrigo Juliano Oliveira
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| Resumo |
Os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) estão entre os fármacos mais prescritos e comercializados no mundo, porém apresentam efeitos colaterais dos quais se destacam gastrointestinais. O surgimento de fármacos inibidores seletivos de COX-2 manteve as propriedades terapêuticas dos AINEs tradicionais e minimizou a toxicidade gástrica, porém, aumentou o risco de complicações cardiovasculares. A busca por novos fármacos anti-inflamatórios com propriedades físico-químicas melhoradas e mais seguros propiciou o estudo com os análogos triazólicos das neolignanas grandisina (ATGra) e veraguensina (ATVer). O objetivo deste trabalho foi avaliar as atividades anti-inflamatória e anti-hiperalgésica dos ATGra e ATVer. Para tanto foram utilizados camundongos Swiss, adultos, machos, pesando entre 25-30g. Os análogos triazólicos foram utilizados nas concentrações de 1, 3 e 10mg/Kg para os experimentos in vivo. A atividade anti-inflamatória foi avaliada por meio dos ensaios de edema de pata e determinação do influxo leucocitário para a cavidade peritoneal induzidos pela carragenina em camundongos. Os ensaios de contorção abdominal induzida pelo ácido acético e hiperalgesia induzida pela formalina foram utilizados para a avaliação da atividade anti-hiperalgésica. Adicionalmente, foram realizados os ensaios de citotoxicidade com o MTT e a determinação da produção de NO por macrófagos peritoneais murinos. As concentrações dos ATGra e ATVer utilizadas foram de 0.039, 0.078 e 0.156 µM. Os resultados foram expressos como média ± EPM, ANOVA, teste de Bonferroni, P<0,05. O edema de pata (0,091 ± 0,08 mL) foi inibido em todas as concentrações dos análogos triazólicos. A concentração de 1mg/Kg inibiu esse evento em 40,48% na quarta hora para o ATGra e 42,86% para o ATVer. A concentração de 3 mg∕Kg causou inibição acentuada na segunda hora, 37,36% (ATGra) e 52,75% (ATVer), já para a concentração de 10 mg/Kg, a inibição foi de 47,25% (ATGra) e 58,24% (ATVer). O influxo de leucócitos polimorfonucleares (1235 ± 124 PMN∕mm3) para a cavidade peritoneal de camundongos foi reduzido em 72,20%, 74,43% e 77,55% para o ATGra (1, 3 ou 10mg∕Kg, respectivamente). Com o ATVer a redução observada foi de 59,13%, 63,66% e 63,26% para as mesmas concentrações. Na avaliação anti-hiperalgésica, o ATGra inibiu as contorções abdominais (55,56 ± 4,08) em 39,52% e 43,52% nas concentrações de 3 e 10mg∕Kg, respectivamente. Já para o ATVer a redução observada foi de 36,70% (1mg/Kg), 38,80% (3mg/Kg) e 39,70% (10mg/Kg). No ensaio de hiperalgesia induzida pela formalina, os análogos triazólicos foram utilizados na concentração de 10 mg/Kg e não alteraram a reatividade à dor na primeira fase do teste. No entanto, o tempo de lambida da pata (294,70 ± 12,71 segundos, segunda fase) foi reduzido em 25,82% (ATGra) e 33,53% (ATVer). A viabilidade celular em todas as concentrações testadas foi superior a 90%. Esse resultado mostra que os análogos triazólicos não foram tóxicos para os macrófagos em cultura nos períodos de 24 e 48 horas. A incubação dos macrófagos com LPS aumentou a produção de NO (41,53 ± 4,02 e 60,09 ± 5,20 µM de NO2-, 24 e 48h, respectivamente) em comparação aos macrófagos sem LPS (6,70 ± 0,43, 24h e 12,70 ± 3,32, 48h) µM de NO2-. Os ATGra e ATVer não alteraram a produção de NO pelos macrófagos bem como a induzida pelo LPS. Em conclusão, os ATGra e ATVer possuem atividade anti-inflamatória e anti-hiperalgésica, não alteram a viabilidade celular e a produção de NO por macrófagos murinos. Ainda, demonstraram eficácia similar e maior potência que os anti-inflamatórios padrão utilizados. Portanto, o planejamento, desenvolvimento e síntese de novos inibidores de COX-2 com propriedades físico-químicas e farmacológicas melhoradas podem fornecer eficazes, potentes e seguros agentes anti-inflamatórios.
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